中国异基因造血干细胞移植患者侵袭性真菌病：一项多中心流行病学研究（CAESAR 2.0）

-引言-

侵袭性真菌病（IFD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后最重要的并发症之一，具有发病率高、死亡率高的特点。随着造血干细胞临床实践的发展，allo-HSCT后IFD的流行病学也可能不断变化。

北京大学人民医院血液病研究所黄晓军院士团队继2015年发表了中国造血干细胞移植患者侵袭性真菌病的一项多中心前瞻性观察研究（CAESAR）[1]后，近期在Clinical Infectious Diseases期刊（中科院一区，IF:8.2）发表了一篇题为“Invasive Fungal Disease in Patients Undergoing Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in China: A Multicenter Epidemiological Study (CAESAR 2.0)[2]的多中心回顾性研究，旨在进一步探究allo-HSCT后IFD的流行病学新特征，为优化临床诊疗策略提供更为精准且前沿的依据。

重点导读

➡ 共收集患者2015例，123名患者被确诊为IFD。allo-HSCT一年后IFD的1年累积发病率为6.3%。最常见的感染部位是肺部（73.17%），其次是血液（18.7%）。

➡ 与IFD相关的死亡率为48.28%，IFD的1年总生存率为75.6%。有IFD和无IFD患者的总生存率分别为52.45%和84.84%（P < 0.01）。

➡ 47.97%的IFD病例确定了病原体，主要包括念珠菌属（17.89%）；毛霉目（13.01%）；曲霉菌属（8.94%）；肺孢子菌（6.5%）等。

➡ 其中76.08%的患者使用了抗真菌预防药物，主要包括伏立康唑(44.37%)和泊沙康唑(31.71%)。

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研究方法

这项多中心、真实世界观察性研究于2021年1月至2021年12月期间在中国的12个allo-HSCT中心进行。研究纳入了接受allo-HSCT并接受抗真菌预防治疗的连续成年患者（≥18岁）。IFD根据欧洲癌症研究与治疗组织和真菌病研究组（EORTC/MSG）的2019年标准进行诊断。随访至2022年12月31日结束。

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研究结果

1.  患者特征

•从全国12个造血干细胞移植中心纳入2015名接受allo-HSCT的患者，中位年龄为38岁（18-75岁）。

•患者中64.57%（n=1301）接受了单倍体移植，21.59%（n=435）接受了匹配的兄弟姐妹供体，7.79%（n=157）接受了非亲缘供体，6.05%（n=122）接受了非亲缘脐带血。

•在接受allo-HSCT的患者中，大多数患有恶性血液病，其中急性髓性白血病（AML）占41.94%（845/2015），急性淋巴细胞白血病（ALL）占22.88%（461/2015）。

•抗真菌预防用药方面，使用氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、两性霉素B脂质体、卡泊芬净和米卡芬净的患者比例分别为6.2%（n=125）、1.59%（n=32）、44.37%（n=894）、31.71%（n=639）、0.35%（n=7）、12.66%（n=255）和3.13%（n=63）。

•702名患者（34.84%）出现急性移植物抗宿主疾病（aGVHD），其中11.27%为III级或IV级。19.4%的患者发生了慢性GVHD。从移植到发生急性和慢性GVHD的中位时间分别为28天和196天。

•所有接受allo-HSCT的患者的1年总生存率为85.11%。

2. IFD的发病率和特征

•共有123名患者被确诊为IFD。allo-HSCT一年后IFD的1年累积发病率为6.3%。最常见的感染部位是肺部（73.17%），其次是血液（18.7%）。

•在47.97%的IFD病例中确定了病原体，主要包括念珠菌属（17.89%，22/123）；毛霉目（13.01%，16/123）；曲霉菌属（8.94%，11/123）；肺孢子菌（6.5%，8/123）；马拉色菌（0.45%，1/123）以及酿酒酵母菌（0.45%，1/123）。

•与IFD相关的死亡率为48.28%，IFD的1年总生存率为75.6%。有IFD和无IFD患者的总生存率分别为52.45%和84.84%（P < 0.01）。

3. 已证实和可能的IFD风险因素

allo-HSCT患者IFD的独立危险因素包括疾病处于晚期（危险比[HR]=2.55；95%置信区间[CI]：1.58-4.12 P<0.001）、绝对中性粒细胞计数(ANC)移植（≤28天）（HR=0.37；95% CI：0.15-0.92 P=0.032）、血小板(PLT)移植（≤28天）（HR=0.41；95% CI：0.27 -0.62 P<0.001）和aGVHD III-IV级（HR=2.97；95% CI：1.97-4.49 P<0.001）。

4.  确诊和疑似IFD患者的结局和死亡率

研究期间，58例患者死于IFD，总死亡率为47.15%（58/123）。

5. 不同移植类型的IFD

在单倍体供体组、配对同胞供体组、脐带血组和非亲属供体移植组中，经证实的和可能的IFD的1年累计发病率分别为3.1%、7.4%、9.2%和1.9%。与匹配的同胞供体移植相比，单倍体供体移植和非亲缘供体移植被认为是IFD的独立风险因素（分别为P=0.002和P=0.004）。

6.不同药物预防的IFD

接受氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、棘白菌素类和两性霉素B预防治疗的患者中，1年的IFD累积发生率分别为1.7%、3.6%、6.8%、5.5%、8.3%和29%（如下图）。与氟康唑预防疗法相比，两性霉素B和棘白菌素类预防疗法的IFD风险更高（分别为P=0.003和P=0.032）。

7.对IFD患者进行为期12周的抗真菌疗法疗效评估

在123名已证实和可能患有IFD的患者中，108人接受了为期12周的抗真菌治疗，并对疗效进行了评估。其中，56名患者的疗效显著，52名患者的疗效不佳。与治疗效果不佳相关的因素包括PLT移植（≤28天）（OR（几率比）=0.21，95%CI：0.07-0.65，P=0.007）和真菌感染（OR=21.81，95%CI：1.88-253.53，P=0.014）。

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研究讨论

这是近十年来对接受异体造血干细胞移植的成人患者进行的最大规模的IFD流行病学多中心观察研究。这项大规模的最新流行病学研究（CAESAR 2.0）表明，IFD的流行病学在过去10年中发生了变化。尽管使用了抗真菌药物进行预防，但异基因造血干细胞移植后发生IFD的风险仍然很高，念珠菌属、毛霉目、曲霉菌属和肺孢子菌是最常见的病原体。尽管在诊断和抗真菌治疗方面取得了重大进展，但要解决IFD不断变化的流行病学问题，还需要进一步的努力，包括定期监测、机理研究和新型药物的开发。

仅供医学专业人士阅读参考

参考文献

[1]Sun Y, Meng F, Han M, et al. Epidemiology, management, and outcome of invasive fungal disease in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation in China: a multicenter prospective observational study. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Jun;21(6):1117-26.

[2]Li C, Zhu DP, Chen J, et al. Invasive Fungal Disease in Patients Undergoing Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in China: A Multicenter Epidemiological Study (CAESAR 2.0). Clin Infect Dis. 2024 Dec 12:ciae612.